El rezatapopt es un fármaco en investigación que no ha sido autorizado por la FDA de EE. UU., la EMA ni por ningún otra autoridad reguladora
Estudio PYNNACLE
¿Qué es el estudio PYNNACLE?
PYNNACLE (NCT04585750) es un estudio clínico en curso de Fase 1/2 del rezatapopt en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan una mutación TP53 Y220C1
El rezatapopt es un reactivador de la p53 selectivo, oral, primero en su clase, que se dirige específicamente a la proteína p53 con mutación Y220C 1–4
Si desea más información sobre el rezatapopt, lea a continuación
¿Cuáles son los objetivos del estudio PYNNACLE?
Los objetivos del estudio PYNNACLE son evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia del rezatapopt en pacientes con tumores sólidos que presentan una mutación TP53 Y220C, lo cual incluye pacientes con cáncer de ovario, pulmón, mama o endometrio, así como otros tipos de cáncer1
- Los objetivos de la parte de la Fase 1 de este estudio eran encontrar una dosis adecuada de rezatapopt, así como evaluar la farmacocinética, seguridad y eficacia1
- Se ha completado la inscripción en la Fase 1 de monoterapia1
- El objetivo de la parte de la Fase 1b del estudio era evaluar el rezatapopt en combinación con el pembrolizumab1
- Se ha completado la inscripción en la parte de Fase 1b de politerapia1
- Los objetivos de la parte de la Fase 2 de este estudio son evaluar la eficacia del rezatapopt por sí solo, así como la seguridad, farmacocinética y calidad de vida de los pacientes participantes1
- Esta parte del estudio está reclutando pacientes actualmente1
Este estudio se ha diseñado para averiguar cuál es la mejor manera de tratar determinados tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos mediante el fármaco en investigación rezatapopt. Es posible que este estudio no le beneficie. Su participación en este estudio puede o no mejorar su salud. Usted se puede beneficiar del estudio en el sentido de que se le puede ver para una evaluación médica con más frecuencia de la que se le vería en el marco de la atención estándar habitual. No cabe esperar otros beneficios. No obstante, la información obtenida de este estudio puede beneficiar a otros pacientes con tumores sólidos similares localmente avanzados o metastásicos.
¿Quién es apto para participar en esta parte de la Fase 2 del estudio PYNNACLE?
Se aplican los siguientes criterios de idoneidad1
Si desea más información acerca de dichos criterios, visite clinicaltrials.gov
Criterios de inclusión:
Pacientes que presenten tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con una mutación TP53 Y220C
Adultos cuya edad sea ≥18 años (todos los centros mundiales salvo ≥21 años en Singapur)
Adolescentes entre 12 y 17 años de edad si su peso es ≥40 kg (90 lbs; solamente Australia, Corea del Sur y Estados Unidos)
Tratados anteriormente con uno o más esquemas de tratamiento anticanceroso
Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1
Criterios de exclusión:
Metástasis cerebral, salvo que se haya estabilizado neurológicamente
Antecedentes de enfermedad leptomeníngea, compresión de la médula espinal, trasplante de órganos o enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco en estudio
Tumor primario del sistema nervioso central
Afecciones cardíacas, como angina inestable, hipertensión no controlada, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al cribado, insuficiencia cardíaca y anomalías del ritmo cardíaco
Conocido como mutación KRAS, que se define como variante de un solo nucleótido
¿Dónde se lleva a cabo el estudio PYNNACLE?
PYNNACLE está reclutando pacientes con tumores sólidos que presentan una mutación TP53 Y220C en centros médicos de todo el mundo
p53 Y220C y rezatapopt
¿Qué es la proteína p53 y cuáles son las consecuencias de una mutación del gen TP53?
En las células normales y sanas, la p53 es una proteína supresora de tumores que controla las células para detectar daños en el ADN y signos de estrés y que puede evitar que los tumores empeoren (progresen)5,6
Las mutaciones en el gen TP53, que codifica para la proteína p53, se suelen encontrar en los cánceres humanos y pueden provocar la pérdida o el cambio de la función normal de la proteína p53 7–10
La proteína p53 mutada desempeña un papel importante en las células cancerosas al cambiar la expresión génica y provocar el crecimiento, la supervivencia y la progresión del tumor5,9,11–19
¿Qué es la mutación TP53 Y220C?
La mutación TP53 Y220C se ha identificado en más de 30 tipos diferentes de tumores sólidos4,14
Las personas con cáncer de ovario son las más propensas a presentar una mutación TP53 Y220C, seguidas de las que padecen cáncer de endometrio, cáncer de mama y cáncer de pulmón14
La mutación TP53 Y220C da lugar a la formación de un pequeño receptáculo en la superficie de la proteína p53. Esto provoca que la proteína cambie de forma y pierda su capacidad de unirse al ADN9,13,15–18
Al causar la pérdida de la función normal de la proteína p53, la proteína p53 Y220C mutada puede derivar en la progresión tumoral, lo que la convierte en un objetivo potencial para tratar algunos tipos de cáncer16–18
¿Qué es el rezatapopt?
El rezatapopt es un reactivador de la p53 selectivo, oral, primero en su clase, que se dirige específicamente a la proteína p53 con mutación Y220C1–4
El rezatapopt se está investigando en la actualidad para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan una mutación TP53 Y220C (o cáncer TP53 Y220C), que incluyen el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama y el cáncer de endometrio, así como otros tipos de cáncer.1–4 Si desea más información, consulte la sección del estudio de PYNNACLE en esta página o visite clinicaltrials.gov
El rezatapopt se une de forma selectiva a un pequeño receptáculo en el interior de la proteína TP53 Y220C mutada y trabaja para corregir su forma y devolverle su estructura normal1–4
De este modo se restablecen las funciones originales de la proteína p53, que incluyen la capacidad de interrumpir la progresión tumoral1–4
Pruebas de biomarcadores
¿Qué es la medicina de precisión y cómo se usa en el tratamiento contra el cáncer?
El cáncer se produce cuando las anomalías en el ADN (por ejemplo, las mutaciones) provocan cambios en la función de un gen, lo que da lugar a un crecimiento incontrolable y a la supervivencia de las células tumorales19
Obtenga más información sobre los genes y el cáncer con la Sociedad Estadounidense del Cáncer
Se puede encontrar información clave sobre el cáncer específico de una persona mediante pruebas de biomarcadores del cáncer, que incluyen genes, proteínas y otras sustancias20
Es posible emplear el perfil completo de biomarcadores de un tumor para efectuar un diagnóstico, decidir las opciones de tratamiento en función de las mutaciones genéticas y evaluar la eficacia de un tratamiento, lo que se denomina medicina de precisión20,21
Las pruebas de biomarcadores proporcionan un perfil molecular de un tumor, que puede proporcionar información sobre si un tratamiento aprobado o un estudio clínico se podrían plantear como opción20,21
Más información sobre medicina de precisión y pruebas de biomarcadores con la Sociedad Estadounidense del Cáncer
La secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) es un método de pruebas de biomarcadores que identifica cualquier mutación genómica y proporciona información importante a la hora de decidir los tratamientos disponibles o las opciones de estudios clínicos.22 El tejido del tumor de un paciente extirpado mediante biopsia o cirugía se puede evaluar mediante NGS.22 En algunos pacientes, se puede utilizar una muestra de sangre para las pruebas de NGS.22 La NGS puede brindar información importante para determinar los tratamientos disponibles o las opciones de estudios clínicos22
Para obtener más información sobre la secuenciación de última generación, visite JAMA Oncology
La NGS permite identificar la mutación TP53 Y220C 3
Para obtener más información, consulte la sección p53 Y220C y el rezatapopt de esta página
Información adicional sobre estudios clínicos
Más información sobre estudios clínicos con el Instituto Nacional del Cáncer, la Sociedad Estadounidense del Cáncer y la Agencia Europea de Medicamentos
Para saber más sobre el rezatapopt (también conocido como PC14586) en el estudio PYNNACLE, visite clinicaltrials.gov
Glosario
Pruebas de biomarcadores
El uso de una muestra de tejido corporal (como una biopsia de tejido) o de sangre en un laboratorio para comprobar la presencia de genes, proteínas u otras sustancias particulares que podrían ser un signo de cáncer. Las pruebas de biomarcadores pueden ayudar a hacer un diagnóstico, evaluar si una persona presenta un riesgo mayor de desarrollar un determinado tipo de cáncer, planificar el tratamiento, ver si un tratamiento funciona, hacer un pronóstico y predecir si el cáncer puede reaparecer o extenderse a otras partes del cuerpo23
Estudio clínico
También denominado ensayo clínico. Se trata de un tipo de estudio de investigación que estudia la eficacia de un nuevo enfoque médico (que consta de cribado, prevención, diagnóstico y tratamiento) en seres humanos23
Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
Medida de la capacidad de una persona para funcionar y cuidar de sí misma24
Eficacia
La eficacia de un fármaco y la obtención del beneficio deseado23
Dosis escalonadas
Aumento de la dosis de un fármaco de estudio en pequeñas cantidades con el fin de garantizar que se tolera o para aumentar su efecto clínico25
Gen KRAS
Gen que codifica la proteína KRAS, que desempeña funciones importantes en el control del crecimiento, la maduración y la muerte de las células. Las mutaciones en el gen KRAS se pueden encontrar en algunos tipos de cáncer y contribuir a que las células cancerosas crezcan y se extiendan a otras partes del cuerpo23
Cáncer localmente avanzado
Cáncer que se ha extendido a los ganglios linfáticos o a los tejidos cercanos al lugar del cuerpo donde se originó23
Enfermedad medible
Un tumor que se puede medir con precisión, lo que puede ayudar a evaluar la respuesta del cáncer al tratamiento23
Cáncer metastásico
Cáncer que se ha extendido desde su lugar de origen y ha formado nuevos tumores en otras partes del cuerpo23
Mutación
Un cambio en el ADN de una célula. Estos cambios se pueden producir por errores al dividirse y multiplicarse una célula, o por el contacto con sustancias que pueden dañar el ADN, como los productos químicos tóxicos, la radiación o los rayos ultravioleta (como los de la luz solar)23,26
Secuenciación de última generación
Método que utiliza ordenadores para evaluar al mismo tiempo millones de fragmentos de ADN extraídos de las células de una muestra de tejido. La secuenciación de última generación puede detectar cambios en genes específicos y ayudar a los investigadores y profesionales sanitarios a determinar la causa del cáncer23
Oral
Medicamento que se toma por vía oral (es decir, tragando una pastilla)23
Farmacodinámicas
Estudio del comportamiento de un fármaco en el organismo: receptores a los que se une, intensidad de la unión, efectos tras la unión e interacciones químicas27
Farmacocinética
Estudio de lo que el organismo hace con un fármaco a lo largo del tiempo, por ejemplo, cómo se absorbe y se desplaza por el organismo, dónde se localiza (en qué tejidos/órganos) y cómo se elimina del organismo23
Medicina de precisión
Prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades a partir de la información sobre los genes, las proteínas, el entorno y el estilo de vida de una persona. En el caso del cáncer, la información disponible sobre el tumor de una persona puede ayudar a establecer un diagnóstico, evaluar si presenta un mayor riesgo de desarrollar un determinado tipo de cáncer, planificar el tratamiento, comprobar si un tratamiento está funcionando, establecer un pronóstico o predecir si el cáncer puede reaparecer o extenderse a otras partes del cuerpo23
Evolución de la enfermedad
El cáncer empeora o se extiende a otras partes del cuerpo23
PYNNACLE
Un estudio clínico en curso de Fase 1/2 del rezatapopt en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan una mutación TP53 Y220C (NCT04585750).1 Para saber más, consulte la sección del estudio PYNNACLE en esta página o visite clinicaltrials.gov
Calidad de vida
Evaluación del grado en que una persona disfruta de la vida, de su sensación de bienestar y de su capacidad para llevar a cabo las tareas de la vida diaria23
Rezatapopt (también llamado PC14586)
Es un reactivador de la p53 selectivo, oral, primero en su clase, que se dirige específicamente a la proteína p53 con mutación Y220C.1–4 Si desea más información sobre el rezatapopt, consulte la sección del rezatapopt en esta página
Seguridad
Evaluación de los riesgos de un fármaco que se está probando en un estudio clínico, mediante pruebas de laboratorio, pruebas de seguridad específicas (p. ej., electrocardiogramas), cambios en las constantes vitales (funciones corporales básicas como el pulso, la frecuencia respiratoria, la temperatura corporal y la tensión arterial) e incidencia de enfermedades, signos y síntomas28–30
Variante de nucleótido único
Tipo de mutación en la que un solo nucleótido (componente básico del ADN) se sustituye por otro diferente23
Tolerabilidad
Determinación de la gravedad de los efectos secundarios de un medicamento que puede soportar un paciente28,29
Gen TP53
Gen que codifica la proteína supresora de los tumores p53, que desempeña un papel clave en el control de la división y la muerte celular. Si el gen TP53 muta, las células cancerosas pueden crecer y diseminarse por otras partes del cuerpo23
Proteína supresora de tumores
Proteínas clave en el control del crecimiento celular. Las mutaciones en los genes de las proteínas supresoras de tumores pueden provocar el desarrollo de cáncer23
Tipo natural
Genes en su estado original, natural, sin cambios (no mutados)23
Referencias
1. ClinicalTrials.gov. NCT04585750. The evaluation of PC14586 in patients with advanced solid tumors harboring a p53 Y220C mutation. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04585750. Consultado en septiembre de 2024; 2. Dumble M., et al. Presentación oral en AACR 2021, Virtual. Abril 10–15, 2021; 3. Dumbrava EE., et al. Presentación oral en ASCO 2022, Chicago, EE. UU. Junio 3–7, 2022; 4. Schram A., et al. Presentación de póster en AACR-NCI-EORTC 2023, Boston, EE. UU. Octubre 11–15, 2023; 5. Kastenhuber ER., et al. Cell. 2017;170:1062–1078; 6. Blagih J., et al. J Cell Sci. 2020;133:jcs237453; 7. Levine AJ. Ann Rev Cancer Biol. 2019;3:21–34; 8. Donehower LA., et al. Cell Rep. 2019;28:1370–1384.e1375; 9. Baugh EH., et al. Cell Death Differ. 2018;25:154–160; 10. Yue X., et al. J Mol Biol. 2017;429:1595–1606; 11. Alexandrova EM., et al. Cell Death Dis. 2017;8:e2661; 12. Mantovani F., et al. Cell Death Differ. 2019;26:199–212; 13. Roszkowska KA., et al. Int J Mol Sci. 2020;21:1334; 14. FoundationInsights™. Una base de datos patentada utilizada bajo licencia con la revisión y autorización de Foundation Medicine®. Disponible en: https://www.foundationmedicine.com/service/genomic-data-solutions. Consultado en mayo de 2024; 15. Bouaoun L., et al. Hum Mutat. 2016;37:865–876; 16. Blanden AR., et al. Drug Discov Today. 2015;20:1391–1397; 17. Baud MGJ., et al. Eur J Med Chem. 2018;152:101–114; 18. Tang Y., et al. J Phys Chem B. 2021;125:10138–10148; 19. American Cancer Society (Sociedad Estadounidense del Cáncer). Genes y cáncer. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/understanding-cancer/genes-and-cancer.html. Consultado en septiembre de 2024; 20. American Cancer Society (Sociedad Estadounidense del Cáncer). Pruebas de biomarcadores y tratamiento del cáncer. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/diagnosis-staging/tests/biomarker-tests.html. Consultado en septiembre de 2024; 21. American Cancer Society (Sociedad Estadounidense del Cáncer). Medicina de precisión o personalizada. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/precision-medicine.html. Consultado en septiembre de 2024; 22. Ewalt MD., et al. JAMA Oncol. 2019;5:1076; 23. National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer). Diccionario de términos oncológicos del NCI. Disponible en: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Consultado en septiembre de 2024; 24. VeryWellHealth. ¿Qué es el estado funcional? Disponible en: https://www.verywellhealth.com/what-is-performance-status-2249416. Consultado en septiembre de 2024; 25. Yap C., et al. BMJ. 2023;383:e076387; 26. Chatterjee N & Walker GC. Environ Mol Mutagen. 2017;58: 235–263; 27. Farinde A. Overview of pharmacodynamics. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacodynamics/overview-of-pharmacodynamics. Consultado en septiembre de 2024; 28. US CDER CBER. Guidance for industry E9 statistical principles for clinical trials. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e9-statistical-principles-clinical-trials. Consultado en septiembre de 2024; 29. EMA. ICH E9 statistical principles for clinical trials - scientific guideline. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e9-statistical-principles-clinical-trials-scientific-guideline. Consultado en septiembre de 2024; 30. Cleveland Clinic. Vital signs. Disponible en: https://my.clevelandclinic.org/health/articles/10881-vital-signs. Consultado en septiembre de 2024.
Rezatapopt es un fármaco en fase de investigación que no ha sido aprobado por la FDA estadounidense, la EMA ni ninguna otra autoridad sanitaria para el tratamiento del cáncer.
MA-586-0051 Noviembre 2024