Il farmaco dello studio è un agente sperimentale che non è stato approvato dall'ente statunitense preposto alla tutela di alimenti e medicinali (Food and Drug Administration, FDA), dall'Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency, EMA) o da altre agenzie regolatorie
Studio PYNNACLE
Cos'è lo studio PYNNACLE?
PYNNACLE (NCT04585750) è uno studio clinico di Fase 1/2 in corso sul farmaco dello studio in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici che presentano una mutazione TP53 Y220C.1 Il farmaco dello studio è un riattivatore selettivo di p53 per uso orale, primo del suo genere (first-in-class), che ha come bersaglio specifico la proteina p53 Y220C mutata.1–4
Per ulteriori informazioni sul farmaco dello studio, vedere sotto
Quali sono gli obiettivi dello studio PYNNACLE?
L'obiettivo dello studio PYNNACLE è valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'efficacia del farmaco dello studio in pazienti affetti da tumori solidi con mutazione TP53 Y220C, tra cui pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma polmonare, carcinoma mammario, carcinoma endometriale e altri tipi di cancro1
- Gli obiettivi della Fase 1 di questo studio includevano la definizione di una dose adeguata di farmaco dello studio, nonché la valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e dell'efficacia1
- L'arruolamento nella parte della Fase 1 con trattamento in monoterapia è terminato1
- Lo scopo della Fase 1b dello studio prevedeva la valutazione di farmaco dello studio in combinazione con pembrolizumab1
- L'arruolamento nella parte della Fase 1b che prevedeva la terapia combinata è stato completato1
- Gli obiettivi della Fase 2 di questo studio includono la valutazione dell'efficacia di farmaco dello studio in monoterapia, nonché la sicurezza, la farmacocinetica e la qualità di vita dei pazienti partecipanti1
- Questa parte dello studio è attualmente in fase di arruolamento1
Questo studio è stato disegnato per scoprire come trattare al meglio alcuni tumori solidi localmente avanzati o metastatici con il farmaco dello studio. Questo studio potrebbe non apportar le alcun beneficio. La partecipazione a questo studio può migliorare o meno il Suo stato di salute. Lei potrebbe trarre beneficio dallo studio in quanto potrebbe aumentare la frequenza delle valutazioni mediche rispetto al Suo standard di cura abituale. Non si prevedono altri benefici, tuttavia le informazioni ottenute da questo studio possono essere utili ad altri pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici simili.
Chi può partecipare alla Fase 2 dello studio PYNNACLE?
Si applicano i seguenti criteri di idoneità1
Per ulteriori informazioni sui criteri di idoneità, visitare il sito clinicaltrials.gov
Criteri di inclusione:
Pazienti con un tumore solido localmente avanzato o metastatico portatore di una mutazione TP53 Y220C
Adulti di età ≥18 anni (tutti i centri in tutto il mondo ad eccezione di Singapore in cui l'età sarà ≥21 anni)
Adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni a condizione che il peso sia ≥40 kg (90 libbre; solo Australia, Corea del Sud e Stati Uniti)
Precedentemente trattati con una o più linee di terapia antitumorale
Punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1
Criteri di esclusione:
Metastasi cerebrali, a meno che non siano stabili dal punto di vista neurologico
Anamnesi di malattia leptomeningea, compressione del midollo spinale, trapianto d'organo o malattia gastrointestinale che può influire sull'assorbimento del farmaco oggetto dello studio
Tumore primario del sistema nervoso centrale
Patologie cardiache, tra cui angina instabile, ipertensione non controllata, infarto entro 6 mesi dallo screening, insufficienza cardiaca e anomalie del ritmo
Mutazione KRAS nota, definita come una variante a singolo nucleotide
Dove si svolge lo studio PYNNACLE?
Lo studio PYNNACLE sta attualmente arruolando pazienti con tumori solidi che presentano una mutazione TP53 Y220C presso centri medici di tutto il mondo
p53 Y220C e farmaco dello studio
Cos'è la proteina p53 e quali sono gli effetti di una mutazione del gene TP53?
Nelle cellule normali e sane, la proteina p53 svolge un'azione oncosoppressiva controllando le cellule per individuare i danni al DNA e i segni di stress e impedendo ai tumori di peggiorare (progredire)5,6
Le mutazioni del gene TP53, che codifica per la proteina p53, sono comunemente riscontrate nei tumori degli esseri umani e possono comportare la perdita o l'alterazione della normale funzione della proteina p537–10
La proteina p53 mutata svolge un ruolo importante nelle cellule tumorali, modificando l'espressione genica e causando la crescita, la sopravvivenza e la progressione del tumore5,9,11–19
Cos'è la mutazione TP53 Y220C?
La mutazione TP53 Y220C è stata identificata in oltre 30 tipi differenti di tumori solidi4,14
Le persone affette da carcinoma ovarico hanno una maggiore probabilità di presentare una mutazione TP53 Y220C, seguite da quelle affette da carcinoma endometriale, carcinoma mammario e carcinoma polmonare14
La mutazione TP53 Y220C determina la formazione di una piccola tasca sulla superficie della proteina p53, modificando la forma della proteina che perde la capacità di legarsi al DNA9,13,15–18
Causando una perdita della normale funzione della proteina p53, la mutazione della proteina p53 Y220C può portare alla progressione del tumore, pertanto rappresenta un potenziale bersaglio per il trattamento di alcuni tipi di cancro16–18
Cos'è il farmaco dello studio?
Il farmaco dello studio è un riattivatore selettivo di p53 per uso orale, primo del suo genere, che ha come bersaglio specifico la proteina p53 Y220C mutata1–4
Il farmaco dello studio è attualmente in fase di studio per il trattamento di pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici che presentano una mutazione TP53 Y220C (o cancro TP53 Y220C), tra cui carcinoma ovarico, carcinoma polmonare, carcinoma mammario e carcinoma endometriale, oltre ad altri tipi di cancro.1–4 Per ulteriori informazioni, consultare la sezione dello studio PYNNACLE di questa pagina o visitare il sito clinicaltrials.gov
Il farmaco dello studio si lega selettivamente alla piccola tasca all'interno della proteina p53 Y220C mutata e agisce per correggerne la forma1–4
Questa azione ripristina la struttura e le funzioni originali della proteina p53, compresa la capacità di interrompere la progressione del tumore1–4
Analisi dei biomarcatori
Cos'è la medicina di precisione e come viene utilizzata in ambito oncologico?
Il cancro si forma quando delle anomalie nel DNA (ad es. mutazioni) modificano la funzione di un gene, con conseguente crescita incontrollata e sopravvivenza delle cellule tumorali19
Maggiori informazioni sui geni e sul cancro sono reperibili tramite l'American Cancer Society
Le informazioni chiave sul cancro specifiche di una persona possono essere identificate mediante l'analisi dei biomarcatori tumorali, che comprendono geni, proteine e altre sostanze20
Il profilo dettagliato dei biomarcatori di un tumore può essere utilizzato per formulare una diagnosi, determinare le opzioni di trattamento in base alle mutazioni genetiche e valutare il funzionamento di una terapia; in questo caso si parla di medicina di precisione20,21
L'analisi dei biomarcatori fornisce un profilo molecolare del tumore, offrendo dati che consentono di valutare se un trattamento o uno studio clinico approvati possono rappresentare un'opzione20,21
Maggiori informazioni sulla medicina di precisione sono reperibili tramite l'American Cancer Society
Il sequenziamento di nuova generazione (Next-generation sequencing, NGS) è un metodo di analisi dei biomarcatori che identifica le mutazioni genomiche e può fornire importanti informazioni per determinare le eventuali opzioni disponibili in termini di trattamenti o studi clinici.22 Il tessuto del tumore di un paziente, asportato mediante biopsia o intervento chirurgico, può essere valutato mediante NGS.22 In alcuni pazienti, l'analisi NGS può avvenire mediante l'uso di un campione di sangue.22 Il processo NGS può fornire importanti informazioni che consentono di determinare le opzioni disponibili in termini di trattamenti o studi clinici22
Per saperne di più sul sequenziamento di nuova generazione, visitare il sito di JAMA Oncology
La mutazione TP53 Y220C può essere identificata mediante NGS3
Per maggiori informazioni, consultare la sezione p53 Y220C e il farmaco dello studio di questa pagina
Ulteriori informazioni sugli studi clinici
Maggiori informazioni sugli studi clinici sono disponibili tramite il National Cancer Institute, l'American Cancer Society e la European Medicines Agency
Per saperne di più sul farmaco in studio nello studio PYNNACLE, visitare il sito clinicaltrials.gov
Glossario
Analisi dei biomarcatori
Analisi di un campione di tessuto corporeo (ad es. una biopsia tissutale) o di sangue in laboratorio per verificare la presenza di particolari geni, proteine o altre sostanze che potrebbero essere indicative di un cancro. Le analisi dei biomarcatori possono aiutare a formulare una diagnosi, valutare se una persona è maggiormente esposta al rischio di sviluppare un determinato tipo di cancro, pianificare il trattamento, verificare se un trattamento sta funzionando, formulare una prognosi e prevedere se il cancro potrebbe tornare o diffondersi in altre parti del corpo23
Studio clinico
È un tipo di studio di ricerca, chiamato anche sperimentazione clinica, volto a valutare l'efficacia di un nuovo approccio medico (tra cui screening, prevenzione, diagnosi e trattamento) negli esseri umani23
Punteggio dello stato di validità del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
Misura la capacità di una persona di svolgere attività e prendersi cura di sé24
Efficacia
La capacità di un farmaco di funzionare e ottenere i benefici desiderati23
Aumento progressivo della dose
Aumento della dose di un farmaco in studio in piccole quantità per verificarne la tolleranza o aumentarne l'effetto clinico25
Gene KRAS
Il gene che codifica per la proteina KRAS, avente un ruolo importante nel controllo della crescita, della maturazione e della morte cellulare. Le mutazioni del gene KRAS sono riscontrabili in alcuni tipi di cancro e possono aiutare le cellule tumorali a crescere e a diffondersi in altre parti del corpo23
Cancro localmente avanzato
Un cancro che si è diffuso ai linfonodi o ai tessuti vicini al punto del corpo in cui ha avuto origine23
Malattia misurabile
Un tumore che può essere misurato con precisione, consentendo di valutarne la risposta al trattamento23
Cancro metastatico
Un cancro che si è diffuso dal punto di origine formando nuovi tumori in altre parti del corpo23
Mutazione
Un'alterazione nel DNA di una cellula. Queste alterazioni possono essere introdotte per errore durante la divisione o la moltiplicazione cellulare o attraverso il contatto con elementi che possono danneggiare il DNA come sostanze chimiche tossiche, radiazioni o raggi ultravioletti come quelli della luce solare23,26
Sequenziamento di nuova generazione
Metodo che utilizza i computer per valutare contemporaneamente milioni di frammenti di DNA prelevati dalle cellule di un campione di tessuto. Il sequenziamento di nuova generazione può rilevare le alterazioni in geni specifici, aiutando i ricercatori e gli operatori sanitari a determinare la causa del cancro23
Orale
Farmaco da assumere per bocca (ad es. una pillola da inghiottire)23
Farmacodinamica
Lo studio del comportamento di un farmaco nell'organismo, come ad esempio i recettori a cui si lega, la forza del legame, gli effetti che si verificano dopo il legame e le interazioni chimiche27
Farmacocinetica
Lo studio di come l'organismo si comporta nei confronti di un farmaco nel corso del tempo, come ad esempio il modo in cui viene assorbito e spostato nel corpo, dove si localizza (in quali tessuti/organi) e come viene rimosso dall'organismo23
Medicina di precisione
Processo di prevenzione, diagnostica o trattamento delle malattie mediante l'uso di informazioni su geni, proteine, ambiente e stile di vita di una persona. In ambito oncologico, conoscere il tipo di tumore di una persona può aiutare a formulare una diagnosi, valutare se la persona è maggiormente esposta al rischio di sviluppare un determinato tipo di cancro, pianificare il trattamento, verificare se un trattamento sta funzionando, formulare una prognosi e prevedere se il cancro potrebbe tornare o diffondersi in altre parti del corpo23
Progressione della malattia
Peggioramento o diffusione del cancro in altre parti del corpo23
PYNNACLE
Studio clinico di Fase 1/2 in corso sul farmaco dello studio in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici che presentano una mutazione TP53 Y220C (NCT04585750).1 Per ulteriori informazioni, consultare la sezione relativa allo studio PYNNACLE di questa pagina o visitare il sito clinicaltrials.gov
Qualità della vita
Valutazione di quanto una persona sia in grado di godersi la vita, del suo senso di benessere e della sua capacità di svolgere le attività della vita quotidiana23
Il farmaco dello studio
Un riattivatore selettivo di p53 per uso orale, primo del suo genere, avente come bersaglio specifico la proteina p53 Y220C mutata.1–4 Per ulteriori informazioni, consultare la sezione relativa al farmaco dello studio di questa pagina
Sicurezza
Valutazione dei rischi di un farmaco in fase di sperimentazione nell'ambito di uno studio clinico sulla base di test di laboratorio, test di sicurezza specifici (ad es. elettrocardiogramma), variazioni dei segni vitali (funzioni corporee di base come polso, frequenza respiratoria, temperatura corporea e pressione sanguigna) e incidenza di malattie, segni e sintomi28–30
Variante a singolo nucleotide
Un tipo di mutazione in cui un solo nucleotide (un elemento costitutivo del DNA) viene scambiato con uno di tipo diverso23
Tollerabilità
Determinazione della gravità degli effetti collaterali di un farmaco sopportabile da un paziente28,29
Gene TP53
Un gene che codifica per la proteina oncosoppressiva p53, avente un ruolo chiave nel controllo della divisione e della morte cellulare. Se il gene TP53 subisce una mutazione, le cellule tumorali possono essere in grado di crescere e diffondersi in altre parti del corpo23
Proteine oncosoppressive
Proteine fondamentali per il controllo della crescita cellulare. Le mutazioni nei geni delle proteine oncosoppressive possono portare allo sviluppo del cancro23
Wild type
Geni nella loro forma originale, naturale e invariata (non mutati)23
Bibliografia
1. ClinicalTrials.gov. NCT04585750. The evaluation of study drug in patients with advanced solid tumors harboring a p53 Y220C mutation. Disponibile sul sito: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04585750. Accesso effettuato a settembre 2024; 2. Dumble M, et al. Oral presentation at AACR 2021, Virtual. April 10–15, 2021; 3. Dumbrava EE, et al. Oral presentation at ASCO 2022, Chicago, USA. June 3–7, 2022; 4. Schram A, et al. Poster presentation at AACR-NCI-EORTC 2023, Boston, USA. Ottobre 11–15, 2023; 5. Kastenhuber ER, et al. Cell. 2017;170:1062–1078; 6. Blagih J, et al. J Cell Sci. 2020;133:jcs237453; 7. Levine AJ. Ann Rev Cancer Biol. 2019;3:21–34; 8. Donehower LA, et al. Cell Rep. 2019;28:1370–1384.e1375; 9. Baugh EH, et al. Cell Death Differ. 2018;25:154–160; 10. Yue X, et al. J Mol Biol. 2017;429:1595–1606; 11. Alexandrova EM, et al. Cell Death Dis. 2017;8:e2661; 12. Mantovani F, et al. Cell Death Differ. 2019;26:199–212; 13. Roszkowska KA, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:1334; 14. FoundationInsights™. Un database proprietario utilizzabile su licenza soggetta a revisione e approvazione da parte di Foundation Medicine®. Disponibile sul sito: https://www.foundationmedicine.com/service/genomic-data-solutions. Accesso effettuato a maggio 2024; 15. Bouaoun L, et al. Hum Mutat. 2016;37:865–876; 16. Blanden AR, et al. Drug Discov Today. 2015;20:1391–1397; 17. Baud MGJ, et al. Eur J Med Chem. 2018;152:101–114; 18. Tang Y, et al. J Phys Chem B. 2021;125:10138–10148; 19. American Cancer Society. Genes and cancer. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.org/cancer/understanding-cancer/genes-and-cancer.html. Accesso effettuato a settembre 2024; 20. American Cancer Society. Biomarker tests and cancer treatment. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.org/cancer/diagnosis-staging/tests/biomarker-tests.html. Accesso effettuato a settembre 2024. 21. American Cancer Society. Precision or personalized medicine. Disponibile all'indirizzo: https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/precision-medicine.html. Accesso effettuato a settembre 2024; 22. Ewalt MD, et al. JAMA Oncol. 2019;5:1076; 23. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms. Disponibile sul sito: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Accesso effettuato a settembre 2024; 24. VeryWellHealth. What is performance status? Disponibile sul sito: https://www.verywellhealth.com/what-is-performance-status-2249416. Accesso effettuato a settembre 2024; 25. Yap C, et al. BMJ. 2023;383:e076387; 26. Chatterjee N & Walker GC. Environ Mol Mutagen. 2017;58: 235–263; 27. Farinde A. Overview of pharmacodynamics. Disponibile sul sito: https://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacodynamics/overview-of-pharmacodynamics. Accesso effettuato a settembre 2024; 28. US CDER CBER. Guidance for industry E9 statistical principles for clinical trials. Disponibile sul sito: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e9-statistical-principles-clinical-trials. Accesso effettuato a settembre 2024; 29. EMA. ICH E9 statistical principles for clinical trials - scientific guideline. Disponibile sul sito: https://www.ema.europa.eu/en/ich-e9-statistical-principles-clinical-trials-scientific-guideline. Accesso effettuato a settembre 2024; 30. Cleveland Clinic. Vital signs. Disponibile sul sito: https://my.clevelandclinic.org/health/articles/10881-vital-signs. Accesso effettuato a settembre 2024.
Contattare il Centro informazioni studi clinici PMV Pharmaceuticals
+1 (609) 235-4038
Il farmaco dello studio è un agente sperimentale che non è stato approvato dalla FDA statunitense, dall'EMA o da altre agenzie regolatorie per il trattamento del cancro.
MA-586-0051 Novembre 2024